Sel B
berasal dari sel progenitor lymphoid di bone marrow.
Sel B
mengalami perkembangan fase sel serta reseptor (rekombinasi DNA/ SOMATIC REARRANGEMENT) di
bone marow. Fase sel pro-B awal rearrange
gen/lokus H-chain (μ) diekspresikan
ke permukaan sbg reseptor pre-BàCheckpoint 1. Small pre-B
cell rearrange lokus L-chain (κ
utama/λ) bersama H-chain diekspresikan ke permukaan sbg BCR IgMàcheckpoint 2. Kegagalan setiap
lokus untuk berkombinasi/join produktif akan dikompensasi pada lokus homolognya
di kromosom kedua (pasangannya) membentuk
BCR IgM (μ:κ atau μ: λ) yang siap
diuji
Sel B
diuji autoreaktivitasnya (reseptor BCR) melalui negative selection pertama,
yaitu sel B harus tidak bisa mengenali self
antigen yang dipresentasi oleh sel stromal
bone marrow. Jika mengenali maka akan ada proses editing
reseptor pada Light Chain
(dapat pula anergi: tahap tidak responsif secara permanen). Jika diuji lagi dan
masih tetap mengenali, maka sel B apoptosis. Sel B yang lolos negative
selection pertama belum matur, BCRnya
IgM dan sedikit IgD, kemudian migrasi masuk ke dalam pembuluh darah dengan
cara diapedesis menuju
ke nodus limfa.
Diapedesis:
· SIRKULASI: limfosit àHEV di nodus limfa
· BINDING dan ROLLING: L-selectin sel B mengikat GlyCAM-1
dan CD34 pada sel epitel
· AKTIVASI:kemokin ccl21 yg tertempel di epitel diterima
sel B
· ADHESI: LFA-1 sel B teraktivasi oleh kemokin CCL21
yang menempel di matriks ekstraselular sel epitel sehingga LFA-1 mengikat kuat
ICAM-1 sel epitel
· MIGRASI/DIAPEDESIS:limfosit migrasi ke nodus limfa dgn
diapedesis.
Kemokin
CCL21 dari sel stromal nodus limfa menarik sel B imatur menuju HEV. Kemokin CCL21 dan CCL19 dari sel
dendrit jg menarik sel B ke nodus limfa. Sel B masuk ke nodus limfa
melalui HEV (High Endothelium Venule) yang paling banyak terdapat di
parakorteks. Sel B punya reseptor CXCR5 menuju
folikel (primer) karena ketarik oleh kemokin CXCL13 dari FDC dan FRC (keduanya
sel stromal) untuk diuji autoreaktivitasnya melalui negative selection kedua,
yaitu sel B harus tidak bisa mengenali self antigen
yang dipresentasi oleh FDC. Jika mengenali maka
apoptosis, jika tidak mengenali maka survive dan matur menghasilkan BCR IgM dan
IgD. Ada interaksi antara sel B dgn FDC
melibatkan sitokin: LT dr B diterima reseptor LT FDC, sehingga FDC sekresi BAFF
diterima reseptor BAFF sel B, shg sel B survive.
Sel B matur naif (reseptor inti: BCR IgM dan IgD, co-reseptor/reseptor
komplemen CD21/35,
CD19, CD81) masih naif
keluar nodus limfa utk bersirkulasi.
Dari pembuluh
limfa masuk ke pembuluh darah à SLO: central arteriola àLIMPA atau HEV àNODUS LIMFA secara teratur (setiap 24 jam). Jika tidak bertemu
antigen sel B mati di setengah masa hidupnya, yaitu beberapa hari.
Homing limfosit
naif matur di daerah spesifik di SLO
krn kemokin. Dendrit sel sekresi CCL18 dan CCL19 menarik sel B dan juga sel T
masuk parakorteks melalui HEV
(NL)/central arteriol(L).
Sel B
mensekresi LT dan TNF utk menginduksi FDC sekresi CXCL13 yg merupakan atraktan
bagi sel B yang lbh byk lagi agar masuk folikel.
Di LIMPA
Sel B matur naif homing di LIMPA
bertemu antigen asing yg dipresen oleh FDC atau antigen soluble di folikelà aktivasi sel B (antigen
diinternalisasi untuk didegradasi dan dipresent ke permukaan via MHCii),
sehingga sel B sekresi CCR7 <memori> yang menerima kemokin CCL21 dr sel
stromal dan DC lalu migrasi di perbatasan
antara folikel dan PALS.
Sel T di zona sel T
(PALS=PeriArteriolarLymphoidSheath) teraktivasi oleh antigen dr APC,
proliferasi dan diferensiasi jadi sel Tfh ekpresi CXCR5 kemudian migrasi ke
perbatasan bertemu sel B (positive
selection)yang telah
teraktivasi (CD40L, TCR, sitokin IL4,5,6 sel T berikatan dgn CD40R (menerima
sinyal utk b proliferasi SHM, CSR)
kompleks MHCii-ag, reseptor sitokin sel B (menerima IL4utama utk
proliferasi diferensiasi B). Antigen utk Linked Recognition antara T dan B adalah antigen yg sama. BCR Cross-linking dgn antigen soluble.
Sel B yang aktif bermigrasi utk proliferasi
membentuk fokus primer dan berdiferensiasi jadi sel memori dan plasmablasàsel plasmaàantibodi.
Di NL
Sel B naif matur bertemu antigen asing yang soluble sekaligus aktivasi di pembuluh darah/ limfa atau di folikel.
1. Jika bertemu dan internalisasi ag di sirkulasi maka sel B tsb ketika
masuk HEV akan lgsung berikatan dgn
sel Th (positive selection) di parakorteks. Sel B ekspresi BCR tinggi utk
mempertahankan T, Kemudian kompleks tsb ke medula cord utk ekspansi membentuk
fokus primer. Sebagian kompleks imun tsb lalu menuju ke folikel utk ekspansi membentuk
GC fokus sekunder.
2.
Jika bertemu dan internalisasi ag solubel di folikel maka sel B kemudian migrasi keperbatasan folikel dan
parakorteks utk bertemu sel Tfh (positive selection)
Selanjutnya
interaksi tersebut membuat sel B ekspansi (proliferasi) menjadi sel B
blas, berdiferensiasi menjadi Sel B
memori awal (afinitas rendah berada di folikel), dan plasmablas byk BCR utk
mempertahankan interaksi dgn T yang menuju ekstrafolikel
à fokus primer di medullary cord /splenic red jika di limpa)
membentuk plasma sel short live 3 hari, dan produksi antibodi IgM plg byk yang afinitasnya 80% thd ag
karena tidak SHM: tidak terjadi maturasi afinitas.
2
fase respon imun humoral krn aktivasi sel B Di NL
pembentukan
fokus primer dan sekunder
Sinyal
utk aktivasi sel B
1. Cross linking antigen-BCRàaktivasi pertama
2.
sinyal dari CD40L, TCR,
sitokin IL4 sel T berikatan dgn CD40R, kompleks MHCii-ag, reseptor sitokin sel
B utk yg dependen T
atau
sinyal dari antigen (LPS) dr
mikroba berikatan dgn TLR sel B utk yg independen T. sinyal utk faktor
traskrip.
Lanjutan…
dan
Centroblas di folikel yang akan melalui maturasi
afinitas (aktif proliferasi serta mengalami proses SHM somatic hypermutation region V) yang kemudian diferensiasi jadi centrosit.
Centrosit berinteraksi dgn FDC yang mengikat antigen asing (IC) melalui CR1/2
(bukan MHC) dan sel Tfh GC untuk proses CLONAL SELECTION (positive selection ke 2:
yaitu sel yang lolos adalah sel yang bisa mengenali antigen asing karena
afinitasnya tinggi, yg tidak lolos apoptosis), centrosit yang lolos kemudian CSR rekombinasi DNA C region karena
telah menerima sinyal dr ligan CD40 dr sel Th dan TGFβ1dari FDC berdiferensiasi
jadi sel B memori afinitas tinggi (100%
mengenali ag) menetap di folikel dan plasmablas membentuk sel plasma long live yang Ab nya afinitas tinggi (IL4;IgG1,IgE,
IL5;IgA, IFNγ;IgG3,IgG2a, TGFβ; IgG2b,IgA à100% mengenali ag) menuju bone marrow.
FDC
berperan tidak hanya untuk presentasi gen asing bagi sel B naif (utk maturasi Sel B naif matur yang homing di
nodus limfa tidak mudah mengikat antigen fase fluid (in vivo) yang selalu
melewati jalur antigen di bawah subcapsular nodus limfa, sehingga perlu bertemu antigen yang disajikan oleh
FDC)
tetapi juga bagi sel B CLONAL SELECTION.
SEL T
Sel
stem hematopoietik (pluripoten) di bone marrow menghasilkan sel progenitor
limfoid, kemudian bermigrasi ke timus untuk berkembang.
Di
timus prekursor sel T awalnya dalam keadaan DN, yang dibagi jadi 4 tahap. DN
3 (CD44low,CD25+) terjadi SOMATIC REARRANGEMENT rearangement β-chain (analog dgn H-chain). Setelah reseptor β diekspresikan ke permukaan
bersama2 dgn reseptor pTα diuji.
Khusus
pada γ (analog dgn β /H pd BCR) :δ (analog dgn α/L pad BCR) reseptor T, yaitu
diekspresikan bersama ke permukaan dan selnya DN, lgsung migrasi ke SLO.
Berfungsi dlm respon imun bawaan disebut sebagai NK1
reseptor pTα:β diuji:
(Positif
Selection dengan self MHC. Interaksi dengan MHC yang dipresen oleh SEL STROMAL DI KORTEKS TIMUS. Tidak
interaksi/lemah dan interaksi sedang/kuat) menjadi sel T double positif. lalu rearangemen
gen α-chain, diekspresikan bersama dgn β
-chain membentuk TCR dan diuji (Negatif
Selection dengan self antigen: sel T yang DP jika bertemu self antigen yang
disajikan oleh MHC1 (kompleks MHC) pada SEL
DENDRIT DI MEDULA TIMUS yang berasal dr bone marrow maka akan menjadi sel T
SP matur naif CD8, begitu pula utk yg CD4) menjadi sel T
single positif. Yang behasil hanya 2-5% sehingga dapat meninggalkan timus dalam
keadaan atur naif memasuki sirkulasi darah menuju SLO.
Sel
stromal SLO dan HEV sekresi kemokin CCL21. Sel dendrit yang punya reseptor
CCL21 migrasi ke nodus limfa melalui pemb limfatik aferen. Sel Dendrit di
parakorteks sekresi kemokin CCL18
dan CCL19 yang menarik sel T (dan juga sel B) ke SLO masuk via HEV.
DI SLO JIKA AUTOREAKTIVITY, MAKA TIDAK ADA EDITING
RESEPTOR, SEHINGGA LGSUNG APOPTOSIS.
Sel T
matur naif diaktivasi (primming)
oleh antigen yang diperlihatkan oleh sel dendrit matur (APC) yang sebelumnya
telah endosit antigen di jaringan kulit dan kemudian teraktivasi shg berpindah
ke pembuluh limfa menuju nodus limfa ke parakorteks area sel T. T menjadi aktif proliferasi dan diferensiasi. Jika
sel T tidak bertemu DC maka sel T keluar limfa nodus melalui cortical sinus menuju pembuluh limf eferen à Homing
limfosit
APC
mengirimkam 3 sinyal ke sel T naif
1.
kompleks MHC ii dgn antigen asing – TCR
àaktivasi
2. Co-stimulator B7 (B71&B72) – CD28 àSurvive krn IL3
CTLA-4àmenghambat
3. sitokin – reseptor sitokin à diferensiasi
Di nodus limfa, antigen masuk: soluble antigen masuk melalui pem
limfa aferen ke marginal sinus subcapsular, soluble antigen tsb teropsonisasi
dapat masuk ke folikel atau di fagosit
oleh makrofag dan mentransferkannya ke FDC di folikel. Antigen yang telah dipresentasikan oleh APC.
APC masuk melalui pem limfa aferen menuju para korteks.
Di limpa, DC (APC) masuk melalui central arteriola menuju zona
marginal (byk makrofag) àPALS (zona T), sel B dan FDCnya di dalam
folikel. Limfosit keluar limpa dari pembuluh darah juga karena tidak punya
pembuluh limfa.
Peyer’s patches ditutupi lapisan epitel yg mengandung sel
terspesialisasi disebut sel M yang memiliki karakter membran berkerut. Di bawah
sel M ada daerah subepithelial dome terdiri dari sel dendrit, dibawahnya
terdaoat folikel2 dengan GC, antarfolikel adalah zona T. ada limfatik eferan
dibagian bawah.
Pengenalan
antigen hanya dengan MHCii – TCR+CD4
tanpa adanya peran co-stimulator, maka
inaktivasi (anergy) atau delesi sel T. penurusan sinyal TCR karena induksi
GRAIL dan Cbl. Jika hanya co-stimulator saja yang terikat maka tidak ada
efeknya pada sel T. peran penting interaksi
costimulator (sinyal ke2) adalah untuk mendukung sintesis IL2 oleh dan ekspresi reseptor
IL2 berafinitas tinggi oleh T cell itu sendiri (+domain α pada γβ di
reseptor IL)à merupakan faktor survival
dan menginduksi proliferasi bagi sel
T. regulasi bagi sinyal ke2 ini adalahCTLA-4 pada sel T yang menggantikan CD28
jika sinyal sudah cukup. Menghambat sinyal sebel;umnya kren terikat 20x lbh
kuat, penting utk pembatasan proliferasi pada sel T yg aktif.
T
yang teraktivasi dan berproliferasi
dan tetap di nodus limfa.
Sel T
Diferensiasi bersasarkan jenis sitokin yang diperoleh dari APCnya. Yang CD8
(CTL) jd efektorà sel yang terinfeksiàinduksi fragmen DNAàpindah ke sel target lainà sel2 apoptosis. dan memori. Yang CD4 diferensiasi
jadi 5 subtipe masing2 jadi efektor.
Th1:
IFNgamma agar lisosom fusi dgn vesikel berisi ag pd makrofag
(aktivasimakrofag),
Th2:
IL345 mengaktifkan kerja eosinofil, mas sel dan plasma sel, mendukung sel B
produksi Ab khususnya switching jd IgE
Th17:
IL17 agar sel epitel,fibroblas melepaskan kemokin yang menarik neutrofil menuju
situs infeksi
Tfh:
berikatan dgn sel B BCR igM agar sel B sekresi BCR IgG dan mengalami maturasi
afinitas, isotype switching, melepas antibodi
Treg:
inhibit sel dendri matur utk menangkap ag agar sel T tidak teraktivasi
CTL
tidak ada subtipe, membunuh sel yang terinfeksi virus atw bakteri intraselular.
hasil
diferensiasi adalah sel efektor kemudian keluar dari nodus limfa.
IgM&G:darah
IgG
&monomer IgA: Cairan ekstrasel
IgA
dimer: sekresi melewati epitel ex susu
IgE:
dibwh permukaan epitel organ pernapasan, pencernaan, kulit
BCR
IgM IgD kurang spesifik dibentuk fase B awal
Struktur
SLO : limfa nodus and spleen